MOŽNOSTI IMUNOTERAPIE KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU SE STABILITOU MIKROSATELITŮ POMOCÍ LÉKU NA AIDS: ANTAGONISTA CCR5 RECEPTORU MARAVIROC

Originální článek POTENTIAL MSS-CRC IMMUNOTHERAPY FROM AN AIDS DRUG START: THE CCR5 RECEPTOR ANTAGONIST MARAVIROC napsal 20.11.2016 Tom Marsilje

Přestože tento rok dominovala titulkům článků o imunoterapii kolorektálního karcinomu se stabilitou mikrosatelitů (MSS-KRK) kombinace Cobimetinibu a Atezolizubamu, v pozadí tiše probíhala a byla publikována druhá klinická studie (fáze 1) s jiným typem imunoterapie, která ukázala předběžnou aktivitu u některých pacientů s MSS-KRK. Mám podezření, že se tato imunoterapie dostala trochu do pozadí, protože výsledky preklinických dat a fáze 1 byly publikovány v molekulárně biologickém (a velice kvalitním!) časopise (Cancer Cell) a ne v lékařském časopise. Autoři se tento nedostatek zájmu snažili kompenzovat přednáškami na zásadních biologických a lékařských sjezdech, mimo jiné na konferenci “Second CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference: Translating Science into Survival” v září 2016. Také já se snažím v tomto příspěvku zvýšit povědomí o tomto typu imunoterapie a o předběžných výsledcích studie, které považuji za dost zajímavé!

Recyklace je obecně prospěšná strategie pro lidstvo a planetu Zemi, ale slyšeli jste už o recyklaci léků? Oficiálně se recyklace léků nazývá “repurposing”. Jde o aktivní odvětví výzkumu a oblast, která se mi líbí z mnoha důvodů. Hlavním důvodem je možnost zásadního dopadu na zkrácení času, který FDA potřebuje pro schválení léčiva (a s tím spojených nákladů na vývoj léků). Stručně shrnuto, při repurposingu se zkouší lék, který je již schválený pro nějaké onemocnění, u jiného onemocnění (pokud preklinická data naznačují, že by lék mohl být účinný u těchto onemocnění). Jde o velice finančně a časově efektivní způsob vývoje léčiv, protože jde většinou pouze o potvrzení účinku v klinických studiích pro “nové” onemocnění, zatímco většina dalších aspektů klinického vývoje léku již byla provedena, když FDA schvalovala lék poprvé.

Antagonista receptoru CCR5 – lék na AIDS: Maraviroc

Maraviroc (komerční název SelzentryTM či CelsentriTM mimo USA) byl schválen v roce 2007 a je používán v terapii AIDS. Jedná se o “antagonistu receptoru CCR5”, který působí u AIDS, protože CCR5 receptor je nutný pro vstup HIV do buněk imunitního systému hostitele. Maraviroc se váže na CCR5 receptory imunitních buněk, takže protein gp120, který je součástí HIV se na stejné receptory nemůže navázat a HIV nemůže vstoupit do imunitních buněk.

maraviroc_graphical-abstract

Obrázek z Halama et al. Cancer Cell (2016), použit se souhlasem autorů.

Další účinky blokády CCR5 receptoru Maravirocem: potenciální terapie MSS-KRK

Blokáda CCR5 receptoru na imunitních buňkách má účinky, které daleko přesahují zablokování vstupu HIV do imunitních buněk. V kontextu imunoterapie nádorů: zásadní jsou makrofágy.

Makrofágy a MSS-KRK

Jednou z buněk vrozeného imunitního systému je makrofág.  Makrofágy mohou být buď bojovníky proti nádorům (“M1 podtyp”), nebo nádorům naopak pomáhat (“M2 podtyp”). Porozumění tomu, jak tyto makrofágy kontrolovat a “přepínat” mezi subtypy je předmětem intenzivního výzkumu.

U KRK jsou makrofágy uvnitř nádoru (“tumor-associated macrophages (TAMs)” často bohužel makrofágy pomáhající nádoru (M2-podtyp). Vědci se proto zabývají tím, jak tyto makrofágy v nádoru přepnout (nebo – v řeči vědců – “repolarizovat”) tyto makrofágy na M1-podtyp (bojovníci proti nádoru). M1 bojovníci proti tumoru jsou součástí vrozeného imunitního nádoru a mohou napadnout nádorové buňky buď přímo, nebo slouží jako zprostředkovatelé útoku na nádorové buňky adaptivním imunitním systémem.

Vědci objevili, že jeden ze zásadních “přepínačů”, který určuje, zda budou makrofágy nádoru pomáhat (M2 subtyp), nebo s ním naopak bojovat (M1 podtyp), je právě “CCR5 receptor”.  Výsledky výzkumu zabývajícího se touto problematikou byly nedávno publikovány v časopise Cancer Cell.  Zajímavé je, že pomocí blokády CCR5 receptoru CCR5 antagonistou  (např. Maravirocem) dochází k přepnutí (“repolarizaci”) nádoru pomáhajících makrofágů (M2 podtyp) na bojovníky proti nádoru (M1 podtyp)!

Toto přepnutí nevede ale pouze k zahájení přímé imunitní odpovědi vrozeného imunitního systému a útoku na nádor, ale ovlivňuje take chemorezistenci nádoru! Proč je ovlivněna i chemorezistence? Nedávno zveřejněné studie ukazují, že cytotoxické chemoterapie vedou podporují nábor makrofágů, které nádoru pomáhají přežít, do nádoru – to je jedním z aspektů chemorezistence. Přepnutí těchto makrofágů na bojovníky s nádorem (M1-podtyp) by mohl vyřešit chemorezistenci a zároveň zaútočit na nádor zevnitř pomocí jeho vlastní “obrany”!

Nyní k předběžným výsledků klinických studií…

V male exploratorní klinické studii (NCT01736813, pouze 14 pacientů) bylo pacientům podáváno 300 mg komerčně dostupného (a pro HIV schváleného) Maravirocu dvakrát denně. Všichni pacienti ve studii měli chemorezistentní MSS-KRK. Účinky na KRK pozorované v této male populace pacientů byly povzbuzující:

  • Extenzivní nekrózy nádoru bez poškození okolní tkáně
  • Částečná regrese plicních metastáz
  • Snížení prorůstových signálů a signálů chemorezistence uvnitř nádoru
  • Obnovení citlivosti k standartním chemoterapiím používaným u KRK, které předtím selhaly – vedoucí k regresi nádoru
  • Dobrá tolerance/profil nežádoucích účinků – nejčastějším nežádoucím účinkem bylo zvýšení jaterních enzyme

Ukázka CT-vyšetření pacienta z této studie je níže (Figure 5C, Halama et al. Cancer Cell (2016), obrázek použit se souhlasem autorů). Na tomto CT vyšetření se u pacienta užívajícího Maraviroc (jako monoterapii) ukázala úplná rezoluce plicních metastáz KRK (metastáza označená černou šipkou na obrázku vlevo).

maraviroc_monotherapy_lung-activity

Po zahájení terapie Maravirocem v monoterapii dostala část pacientů ve studii chemoterapii, která u nich v minulosti selhala, v kombinaci s Maravirocem (Tabulka 4, Halama et al. Cancer Cell (2016), tabulka použita se svolením autorů). Jak vyplývá z tabulky, ve skupině osmi pacientů, kteří dostávali kombinaci Maravirocu a chemoterapie se u tří pacientů ukázala částečná odpověď (minimálně 30% zmenšení tumoru) a všech pět zbylých pacientů z terapie profitovalo.

maraviroc_combination-with-soc-chemo-table

To vše je hodně zajímavé vezmeme-li v úvahu, že se jedná o velice malou  (14 pacientů) studii fáze 1. Větší studie fáze 2, která by tyto výsledky měla potvrdit (kombinace Maravirocu buď s další imunoterapií, nebo s chemoterapií) by měla začít v Německu v lednu 2017.

Už nyní mají ale tato data o účinku Maravirocu na KRK několik zajímavých konsekvencí. Za prvé, více než jedna firma vlastní práva (R&D) na antagonistu CCR5 receptoru, což povede k možnosti relativně rychlých velkých potvrzujících studií v USA, a to buď s Maravirocem, nebo jiným antagonistou CCR5 receptoru. Kdyby tyto potvrzující studie byly úspěšné, mohlo by to vést k mnohem rychlejšímu průběhu schválení této terapie u KRK.

Za druhé, Maraviroc je již schválený lék u HIV/AIDS a je komerčně dostupný. Tato skutečnost otevírá možnost off-label použití již během potvrzujících studií. Onkologové mohou legálně předepisovat off-label léky, pokud se jejich lékařský úsudek zakládá na klinických výsledcích, které naznačují, že pacientovi by mohl lék pomoci (a to I předběžných výsledcích). Předpokládám, že tuto možnost zváží mnoho lékařů a pacientů s KRK a to proto, že vyšel zmiňovaný článek v Cancer Cell, protože nemusí být místo v klinické studii v USA a bezpečnostní profil Maravirocu je známý ze zkušenosti s pacienty s AIDS.

Jak se tedy mají věci nyní?

Tato studie byla velice malá, bylo do ní zařazeno pouze 14 (!) pacientů s MSS-KRK – a výsledky malých zkoušení se nemusí potvrdit ve větších klinických studiích. Byla ale pozorována účinnost u významné části pacientů včetně objektivních odpovědí na léčbu. Dalším zajímavým bodem je, že Maraviroc může být podáván jak v monoterapii, tak v kombinaci s mnoha typy standartní chemoterapie schválené pro KRK – v obou případech může dojít k objektivní odpovědi na léčbu.

Konfirmační studie fáze 2 brzy začne v Německu (leden 2017). Data získaná v nynější studii fáze 1 jsou sice předběžná, prognóza mnoha pacientů s KRK IV. stadia ale nedovoluje příliš dlouhé čekání na výsledky studie 2. Fáze.

S ohledem na komerční dostupnost Maravirocu a na jeho předběžnou účinnost u MSS-KRK je pravděpodobné, že bude mnoho pacientů s MSS-KRK IV. stadia žádat své onkology o radu a o možnost off-label použití, zejména ve chvíli, kdy se zúží nebo vyčerpají možnosti dostupné péče. V mém vlastním případě je tomu tak, že standartní možnosti léčby se vyčerpávají a můj život je ohrožený. V takové situaci není těžké se rozhodnout poprosit mého onkologa o radu. Doporučení onkologa bude vždy specifické pro každého pacienta – ale já jsem si jistý, že se s ním o této možnosti léčby poradím.

Je potřeba zmínit: pokud se rozhodnete zeptat se svého onkologa na Maraviroc, důrazně vám doporučuji vzít s sebou výtisk plného znění článku o zmíněné klinické studii (odkaz na tento článek najdete několikrát výše v textu). Obsahuje mnohem více informací, na jejichž základě může být provedeno lékařské rozhodnutí, než se vejde do tohoto příspěvku na blogu. Zakoupení článku stojí $30 a plný text je rovněž dostupný některým univerzitám a knihovnám.

Recyklace je přínosná pro společnost, planetu a v tomto případě by mohla být snad přínosná i pro pacienty s MSS-KRK!

Zanechat odpověď

Vyplňte detaily níže nebo klikněte na ikonu pro přihlášení:

Logo WordPress.com

Komentujete pomocí vašeho WordPress.com účtu. Odhlásit /  Změnit )

Google+ photo

Komentujete pomocí vašeho Google+ účtu. Odhlásit /  Změnit )

Twitter picture

Komentujete pomocí vašeho Twitter účtu. Odhlásit /  Změnit )

Facebook photo

Komentujete pomocí vašeho Facebook účtu. Odhlásit /  Změnit )

Připojování k %s

%d bloggers like this: