ASCO 2016 PREZENTACE: ZÁSADNÍ KROK PRO IMUNOTERAPII U KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU SE STABILNÍMI MIKROSATELITY (MSS-KRK)

Originální článek Toma Marsilje ASCO 2016 PRESENTATION: A MAJOR STEP FORWARD IN THE IMMUNOTHERAPY OF MSS COLORECTAL CANCER i dva předcházející díly a spoustu dalších článků si přečtěte na Tomově blogu ZDE.

Tímto článkem bych chtěl dokončit trilogii týkající se nových předběžných výsledků kombinované imunoterapie (MEK inhibitor Cobimetinib + PD(L)1 inhibitor Atezolizumab) u kolorektálního karcinomu se stabilními mikrosatelity (MSS-KRK). Jsem nadšený z toho, že mohu sdílet výsledky prezentované dnes ráno na ASCO-2016! Oba léky jsou již schváleny pro jiné typy nádorů – nyní byly ale poprvé testovány u MSS-KRK.

Při monoterapi (pozn.: BUĎ Cobimetinib, NEBO Atezolizumab) ani jeden z léků u MSS-KRK nefungoval.

V prvním článku z této trilogie (doporučuji vám si ho přečíst před dnešní ZÁSADNÍ  zprávou o „kroku vpřed“) ASCO 2016 PREVIEW: CHECKPOINT IMMUNOTHERAPY ACTIVITY IN MSS COLORECTAL CANCER jsem psal o abstraktu (pozn.: krátký kongresový příspěvek), vědeckém pozadí této léčby a možném významu léčby pro pacienty. V článku THE FIRST PHASE 3 CHECKPOINT IMMUNOTHERAPY TRIALS FOR MSS COLORECTAL CANCER jsem psal o překvapujícím rozhodnutí firmy, která tuto léčbu vyvíjí, přeskočit 2. Fázi klinické studie a zaregistrovat rovnou 3. fázi studie. Tento článek také obsahuje mnoho detailů této studie 3. Fáze, které mohou být důležité pro pacienty a jejich blízké, kteří by o studii měli zájem.

Poté, co jsem viděl výsledky zveřejněné dnes ráno na ASCO-2016, smělé rozhodnutí zahájit rovnou 3. fázi studie mně už nepřekvapuje!

Vzhledem k možným problémům s autorskými právy v tomto článku nepublikuji originální prezentaci, která je ale dostupná na Twitteru – podívejte se na můj účet (@CurrentIncurSci), kde si můžete prohlédnout obrázky z prezentace dostupné volně z mnoha zdrojů. Ukazují velice přesvědčivý vědecký a předběžně i lékařský příběh!

Je důležité si uvědomit, že se tato předběžná data jsou založena pouze na malém počtu pacientů (23 pacientů). Vzhledem k tomu, že výsledky studie jsou ale dostatečně vzdálené (pozn. zásadně pozitivnější) od dosud známých historických výsledků, si myslím, že nadšení z možností tohoto terapeutického přístupu je dost oprávněné.  V souladu s tímto nadšením je i záměr firmy vyvíjející tuto léčbu resp. Její rozhodnutí přeskočit 2.fázi studie a tím se snažit o co nejrychlejší případné schválení terapie u FDA.
ASCO2016

Shrnutí výsledků z dnešní ústní prezentace abstraktu 3502: „Clinical aktivity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC)“ (česky: Klinická účinnost a bezpečnost Cobimetinibu (cobi) a Atezolizumabu u pacientů s kolorektálním karcinomem (KRK)):

  • Historická data ze studií s monoterapií: (pozn.: BUĎ Cobimetinib, NEBO Atezolizumab): Ani Cobimetinib, ani pembrolizumab (PD-1 inhibitor příbuzný Atezolizumabu) neukázal v předešlých studiích účinnost u MSS-KRK, pokud byly léky podávány samostatně.
  • Míra odpovědi na léčbu u kombinace obou přístupů: u 17% pacientů došlo k minimálně 30% redukci velikosti nádorů. Když ale připočteme i pacienty, kteří zůstali na léčbě stabilní (tzn. nádor ani metastázy se nezvětšovaly, neukázaly se nové metastázy), zdá se, že asi 40% pacientů z léčby profitovalo. Pokud je stabilní fáze dlouhodobá, může stabilita sama o sobě znamenat velmi významný klinický přínos imunoterapie, který se neodrazí v klasické „statistice založené na míře odpovědi“, která byla původně vyvinuta pro chemoterapii.
  • Trvání účinku terapie: Toto byla zásadní otázka směřovaná do diskuze v dnešní ranní prezentaci, protože v abstraktu zveřejněném minulý týden výsledky týkající se trvání účinku nebyly uvedeny. Několik pacientů ukázalo dobrou odpověď trvající > 1 rok a u některých z nich pozitivní odpověď stále přetrvává. Odpověď je tedy u některých pacientů dlouhodobá. Vzhledem k těmto pacientům s dlouhodobou odpovědí nelze zatím vypočítat „medián“ (hodnota podobná „průměru“) trvání celkového přežití. 72% pacientů žilo 6 měsíců po zařazení do studie. Uvědomte si prosím, že klinické studie 1. fáze jsou většinou testované u pacientů s velmi pokročilým stádiem choroby, kteří již vyčerpali mnoho či všechny možnosti schválených terapií.
  • Individuální odpovědi jednotlivých pacientů, tedy „spider plots“ (pavoukové grafy): Pavoukové grafy jsou čárové grafy, které sledují individuální odpověď pacienta na léčbu v průběhu času. U hodnocení účinnosti imunoterapie jsou zvláště důležité, protože „medián neobsahuje poselství“ – bez ohledu na „průměrnou míru odpovědi pacienta“ může u některých pacientů dojít k velice dlouhodobé odpovědi na některé imunoterapie. Přestože data jsou stále ještě doplňována, pavoukové grafy pacientů s MSS-KRK, kteří dostávali tuto kombinovanou imunoterapii se velice podobají pavoukovým grafům pacientů s MSI-high KRK, kteří dostávaly monoterapii  PD1 inhibitorem. Vědecká otázka, která musí být zodpovězena: Vede inhibice MEK Cobimetinibem ke konverzi některých MSS nádorů na „MSI-high-like“ nádory?
  • KRAS status: ve studii byli téměř výhradně pacienti s KRAS-mutací, takže zatím nelze posoudit, jak na terapii odpoví pacienti bez KRAS mutace. Tuto otázku pomůže zodpovědět randomizovaná studie 3. Fáze NCT02788279, do které bude zařazeno 50% pacientů bez KRAS mutace.
  • Předběžné srovnání s současnou standardní terapií Regorafenibem: 6 měsíční přežití na nové kombinační terapii bylo 72%, přičemž jak jsem již psal zatím nelze vypočítat medián, protože ve studii jsou pacienti, u kterých se na terapii ukazuje klinická odpověď trvající > 1 rok. Medián přežití u pacientů, kteří užívali Regorafenib byla 6.4 měsíců, takže jsou tato předběžná data potencionálně krokem vpřed.
  • Bezpečnost: Bezpečnost se zdá být srovnatelná se známými vedlejšími účinky obou léků, které byly pozorovány v monoterapii.
  • Exprese biomarkeru PDL1: Zatím nebyla nalezena jasná korelace mezi PDL1 expresí a odpovědí na terapii.
  • Ještě hlubší ponoření do vědeckých vod: Cobimetinib v monoterapii zvyšoval infiltraci tumoru CD8+ imunitními buňkami a expresi MHC I v oblasti tumoru. Tento efekt byl při použití kombinační terapie posílený. Co to znamená: Zdá se, že Cobimetinib sám i v kombinaci s Atezolizumabem u mnoha pacientů s MSS-KRK aktivuje imunitní systém tak, aby rozeznal a infiltroval nádor.

Ve zkratce

Znovu musím zdůraznit, že uvedené výsledky jsou předběžné a pochází z malé studie s 23 pacienty. Výsledky malých studií se někdy v následných randomizovaných větších studiích nepotvrdí. Kromě toho: u dalších pacientů se mohou se objevit toxické nežádoucí účinky kombinační terapie.

Vzhledem k těmto údajům… je tato studie ve smyslu terapeutického potenciálu imunoterapie MSS-KRK minimálně zásadním vědeckým krokem vpřed. Klinický přínos odpovědi na léčbu (započítají-li se i pacienti, kteří byli na terapii stabilní) byl na to, že jde o „první krok vpřed“ docela vysoký (40%) a zdá se, že přináší výhodu ve srovnání s výsledky standardní léčby. Nadcházející randomizovaná studie 3. fáze buď potvrdí či vyvrátí předběžné výsledky klinické aktivity stejně jako její potencionální nadřazenost standardní péči.

Opakuji to, co jsem zdůrazňoval v “pre-ASCO“ článku minulý týden – OBROVSKÝ vědecký dopad této předběžné klinické studie je, že UKAZUJE, ŽE JE MOŽNÉ ÚSPĚŠNĚ LÉČIT MINIMÁLNĚ NĚKTERÉ PACIENTY S MSS-KRK POMOCÍ IMUNOTERAPIÍ.

Tečka.

Silně a otevřeně jsem v tuto možnost věřil a nyní zde máme klinický důkaz.

Bez ohledu na to, jak budou vypadat definitivní výsledky randomizované fáze 3 klinické studie (míra odpovědi, doba trvání účinnosti atd.) – toto vědecké prohlášení je zároveň skutečností a zároveň neuvěřitelně důležité. Jde o důkaz hypotézy, který se lidé pokoušeli najít, aby bylo možné více otevřít stavidla pro imunoterapeutickou povodeň MSS-KRK!

Nejsem lékař, takže nesmím dávat lékařská doporučení. Jako vědec a pacient navrhuji pacientům s KRK IV. stadia, aby si na základě výsledků dnešní prezentace na ASCO eventuálně vytiskli ASCO abstrakt a poradili se o možné imunoterapii se svým lékařem/svými lékaři, zejména vzhledem k nadcházející klinické studii 3. fáze, která bude probíhat v 42 centrech.

Přestože detaily předběžné klinické studie prezentované dnes potřebují potvrzení v nadcházející randomizované klinické studii 3. fáze, vědecký dopad této malé předběžná studie bude trvat roky…. Dnešek si tedy zaslouží OSLAVU VĚDECKÉHO POKROKU – den významného vědeckého kroku vpřed, který nás posouvá „o krok blíž“ k velkému definitivnímu cíli – naději na vyléčení „dočasně nevyléčitelného“ MSS-KRK.

PS: Na konferenci ASCO byly zveřejněny další nadějné informace jak pro pacienty s MSS-KRK tak pro pacienty s MSI-high KRK – ty ale počkají na příští článek…

One Comment on “ASCO 2016 PREZENTACE: ZÁSADNÍ KROK PRO IMUNOTERAPII U KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU SE STABILNÍMI MIKROSATELITY (MSS-KRK)

  1. Pingback: Rozhovor s hlavní řešitelkou imunoterapeutické studie pro terapii kolorektálního karcinomu | Dobrodružství_terminálně_optimistického_života

Zanechat odpověď

Vyplňte detaily níže nebo klikněte na ikonu pro přihlášení:

Logo WordPress.com

Komentujete pomocí vašeho WordPress.com účtu. Odhlásit /  Změnit )

Google+ photo

Komentujete pomocí vašeho Google+ účtu. Odhlásit /  Změnit )

Twitter picture

Komentujete pomocí vašeho Twitter účtu. Odhlásit /  Změnit )

Facebook photo

Komentujete pomocí vašeho Facebook účtu. Odhlásit /  Změnit )

Připojování k %s

%d bloggers like this: