Zákulisí ASCO 2016: účinek inhibitorů kontrolních uzlů imunity u pacientů s MSS-kolorektálním karcinomem

Originální článek Toma Marsilje ASCO 2016 Preview: Checkpoint Immunotherapy Activity in MSS Colorectal Cancer byl publikován 26. května 2016.

Jak jsem již slíbil ve svém posledním textu „Czech please, zrovna začíná ASCO, takže se připravte na vědecký příspěvek…. Je trochu hardcore, budu se snažit zminimalizovat nezásadní vědecké detail a jak již naznačuje název příspěvku (pozor, spoiler!), myslím, že tento článek obsahuje velice důležité poselství! Poselství, (with my eyes misting up a bit) o kterém jsem toužil napsat už dlouhou dobu….

Každoročnímu sjezdu americké společnosti klinické onkologie (ASCO – American Society of Clinical Oncology annual meeting) se vždy věnuje hodně pozornosti. Od onkologů, vědců, sdružení pacientů a hlavně od pacientů se IV. stadiem nádorů. Proč? Protože se jedná o jedent z nejvýznamnějších každoročních sjezdů, kde jsou prezentovány výsledky nejaktuálnějších klinických studií.  Přestože jsou to často pouze předběžná data z malých studií, pomáhají tyto výsledky pacientům se IV. stadiem nádorů po domluvě s jejich ošetřujícími lékaři rozhodnout se k eventuelní nové terapeutické strategii díky účast v klinické studii.

Přestože prezentované výsledky jsou často pouze předběžné a potřebují být potvrzeny (a je důležité si uvědomit, že se se v následujících větších studiích ne vždy potvrdí!), představují tato data ve světě “dočasně nevyléčitelného” IV. stadia, ve kterém já a tisíce mých spolubojovníků žijeme, důležitou fyzickou, mentální a emocionální podporu. V kombinaci s dostatečně zkušeným týmem kliniků poskytují tato předběžná data strategickou oporu… poskytují NADĚJI. Ano – jedná se pouze o předběžná data – ale upřímně řečeno nedovolují doby přežití u pacientů s nádory IV. stadia luxus čekání na úplné potvrzení výsledků, na základě kterých by se mohli rozhodnout pro určitou léčbu.

Všechny tyto důvody dávají předběžným výsledkům prezentovaným na konferencích jako je ASCO důležitost – stupeň naléhavosti, kterou kromě pacientů s IV. stadiem nádorového onemocnění opravdu pocítí pouze nevelké množství lidí. Spolu s touto závažností jde zároveň pocit NADĚJE, který se dostaví, vidíme-li známky jakýchkoli pokroků.

ASCO2016

Minulý týden byly zveřejněny abstrakty pro konferenci ASCO 2016, které se koná v Chicagu 3. – 7. Června. Pomáhal jsem s vytvářením shrnutí některých potencionálně nejzajímavějších posterů a přednášek týkajících se experimentálních terapií u kolorektálního karcinomu pro Fight Colorectal Cancer.  Místo toho, abych opakoval tyto informace na tomto blogu, vás zvu k přečtení mého seznamu ZDE.

V tomto článku se budu proto raději soustředit na téma, o kterém si myslím, že je ona velká novinka z experimentální klinické studie prezentovaná pro svět kolorektálního karcinomu na ASCO 2016: studie, ve které se objevují první náznaky významné aktivity checkpoint imunoterapie u kolorektálních nádorů bez vysoké nestabilitu mikrosatelitů (non-MSI high, tedy MSS), tedy u nejčastějšího typu kolorektálního karcinomu!

Jak jsem již podrobně napsal v dříve, typ kolorektálního karcinomu se stabilními mikrosatelity (MSS-KRK, který tvoří u pacientů s KRK IV. stadia asi 95% případů včetně mého) je bohužel mnohem rezistentnější na imunoterapii než mnohem vzácnější forma KRK s vysokou instabilitou mikrosatelitů (MSI-high KRK). Vysoké procento odezvy na léčbu PD-1 inhibitorem pembrolizumabem u pacientů s MSI-high KRK bylo velkým hitem zveřejněným na konferenci ASCO v roce 2015!

V minulém roce byla komunita KRK pacientů nadšená při sledování toho, jak stále více našich spolupacientů s MSI-high KRK odpovídá velice příznivě na léčbu PD-(L) 1 inhibitory. Míra odezvy se zdá být docela vysoká, čímž se potvrzují výsledky malé předběžné studie zveřejněné v New England Journal of Medicine. Přestože je toto pozorování pouze neoficiální, je skutečný zázrak být svědkem toho, jak naši přátelé znovu a znovu vyprávějí příběhy o inhibitorech aktivity PD-(L)-1, které mají často pouze mírné nežádoucí účinky.

V komunitě pacientů s KRK to způsobilo zajímavé rozdvojení. My s MSS-KRK jsme nadšení z našich MSI-high blízkých přítel, jejichž životy nová léčba obrátila naruby. Zároveň však nelze necítit ve stejné komunitě pacientů pocity úzkosti, protože pacienti s MSS-KRK nevidí výrazné pokroky v klinické imunoterapii pro jejich typ nádoru, na své válečné frontě. Radovali jsme se tedy z oslav našich blízkých přátel, avšak trochu jako outsideři, kteří na oslavu pouze nakukují z povzdálí.

Sad Person Looking in at Party

To se teď ale možná mění.

Po zveřejnění ASCO abstraktů 18. května se tato zpráva začala rychle šířit komunitou MSS-KRK pacientů. Je to pravda? Existují skutečně známky signifikantního účinku checkpoint imunoterapie proti kolorektálnímu karcinomu bez vysoké nestability mikrosatelitů (MSS-KRK)? ?

Cílem tohoto článku není zodpovědět jednoznačně tuto otázku – protože tohle píšu před 05. červnem, kdy budou data prezentována. Dosud byl zveřejněn pouze textový abstrakt – ale data se jistě zdají být slibná, minimálně na vědecké úrovni.!

Takže o kterém abstraktu to všichni mluvili?

Abstrakt 3502 „Clinical aktivity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC).

(Klinická aktivita a bezpečnost cobimetinibu a atezolizumabu u kolorektálního karcinomu)“.

Vzpoměňte si na ASCO 2015 – tehdy byly zveřejněny výsledky klinické studie, která srovnávala odpověď dvou hlavních typů kolorektálního karcinomu na imunoterapii PD-(L)1 inhibitory. PD-(L) 1 inhibitory jsou tou slavnou imunoterapií, která se v minulých letech starala o neustálé titulky v kontextu mnoha různých nádorů. U relativně vzácné formy kolorektálního karcinomu s vysokou nestabilitou mikrosatelitů (MSI-high KRK) se ukázala vysoká míra odpovědi na monoterapii PD-(L) 1 inhibitory, zatímco u pacientů s mnohem častějším typem KRK (non-MSI high, tedy MSS KRK) se ukázala míra odpovědi mnohem menší – asi pouze 10% a maximální účinnost zajistila pouze stabilizaci onemocnění bez zmenšení velikosti nádorů.  Příslušná studie, zveřejněná na ASCO 2015 a zároveň publikovaná v New England Journal of Medicine zapříčinila ve vědeckém a lékařském světě velký rozruch. Poprvé v historii se ukázal genetický „biomarker“, dle kterého je možné který určit, kteří pacienti pravděpodobně odpoví na léčbu PD-1 inhibitory.

Pacienti s MSS-KRK se tedy dozvěděli, že k tomu, aby pro ně imunoterapie představovala podobnou naději jako u MSI-high KRK, potřebují něco více než monoterapii PD-1 inhibotory. Ale co?? Bylo zahájeno několik klinických studií s kombinacemi terapií u pacientů s MSS-KRK, bohužel se ale jedná o velmi malé studie…. Zdá se, že MSS-KRK má dostatek imunogenních mutací, aby na imunoterapie reagoval, problémem je však jeho mikroprostředí, které je velmi imunosupresivní – u imunologického pohledu je takový nádor nazývaný „cold tumor“ („studený nádor“).

Aby toho nebylo málo, existuje velmi oprávněná obava, že různé zkoušené strategie zaměření na imunosupresi MSS-KRK mohou v klinických studiích zdánlivě selhat, pokud nebudou pacienti vybíráni pečlivě na základě mechanismu účinku kombinované imunoterapie, protože existuje řada mechanismů, kterými může MSS-KRK indukovat imunosupresi.  Toto byl hlavní diskuzní bod setkání skupiny Fight Colorectal Cancer/Cancer Research Institute joint CRC Immunotherapy Expert Roundtable, kterého jsem se účastnil v několika minulých měsících a hlavní obsah prezentace na AACR-2016: jediná kombinační terapeutická strategie nemusí vést k významné míře odpovědi bez správné charakterizace pacientů pomocí immunoscore či jiných biomarkerů.

Dosud existovalo pouze několik málo klinicky testovaných strategií, které se zaměřovaly na imunosupresi indukovanou kolorektálním karcinomem, takže MSS-KRK skutečně potřeboval důkaz hypotézy a klinický posun/úspěch, aby se stavidla klinických studií plně otevřela – něco co se ještě nestalo – snad až teď.

Ironií  osudu jsem považoval Abstrakt 3502 „Clinical aktivity and safety of cobimetinib (cobi) and atezolizumab in colorectal cancer (CRC).

(Klinická aktivita a bezpečnost cobimetinibu a atezolizumabu u kolorektálního karcinomu)“ za černého koně závodu. Pacienty z řady důvodů příliš nezaujal. Za prvé tu byl problém s MEK inhibitory, jejichž použití bylo na základě preklinických dat spojováno s více než jedním možným efektem na imunitní systém, a některé z těchto efektů by mohly spíše zabraňovat než pomáhat úspěšné imunoterapii. Firma, která preparát s MEK inhibitorem vyvinula se ale nedala odradit a publikovala jejich preklinickou hypotézu přibližně ve stejné době, kdy se již ukončovala klinická studie 1.fáze. V té době v komunitě pacientů také se začaly šířit neoficiální informace o úspěchu této studie – ale protože se jednalo o velmi malou studii, nerozšířily se dřív, než byla studie ukončena. Tyto neoficiální informace byly ale slibné.

Abstrakt 3502 klinické studie (NCT01988896)

Abstrakt 3502 zveřejňuje první předběžné výsledky pocházející z exploratorní 1: fáze klinické studie NCT01988896 nazvané „Studie s Atezolizumabem v kombinaci s Cobimetinibem u pacientů s lokálně pokročilými či metastatickými solidními tumory“. Stručně shrnuto jde o jednu z nejstarších studií, která zkoumá pacienty s MSS-KRK a kombinuje imunoterapii PD-(L) 1 inhibitorem (atezolizumab) s inhibitorem MEK (cobimetinib). MEK inhibitory byly vyvinuty původně za účelem aktivity proti „BRAF-mutantním“ a „KRAS-mutantním“ nádorům, ale jak bylo nedávno sděleno, firma vyvíjející MEK inhibitory také věří, že tyto léky mohou přispět k úspěšnému efektu imunoterapie také cestou interakce se samotným imunitním systémem. To otvírá cestu možnosti kombinační terapie PD-(L)1 inhibitorů a MEK inhibitorů, která by byla aktivní bez ohledu na BRAF/KRAS-genetický status. Dle aktuálně zveřejněného abstraktu se ale studie zaměřila na pacienty, kteří mají jak KRAS mutaci, tak MSS-KRK.

Uskutečnit takovou studii nebylo bez rizika – bylo to smělé. Ale jak už jsem řekl dříve, velké problémy typu imunoterapie u MSS-KRK potřebují smělá řešení!

Abstract 3502 – sdělení výsledků

Minulá říjen bylo do studie zařazeno 23 pacientů s KRK (22 s KRAS mutací, 1 bez KRAS mutace/KRAS wildtype). Jednalo se tedy o malé rameno studie. Avšak výsledky jsou, dokonce i pro tak malou studii, fascinující a rychle upoutaly jak mojí pozornost, tak pozornost komunity pacientů s MSS-KRK. Z těchto 23 pacientů: u 4 pacientů byla dokumentována „částečná odpověď (ČO)“ (zmenšení nádoru o minimálně 30%) a pět mělo „stabilní chorobu (SCh“) Minimálně tři z ČO pacientů měli MSS-KRK, u čtvrtého nebyl statut mikrosatelitů známý. Na základě výsledků v této malé studii vidíme tedy objektivní míru odpovědi 4/23 (ČO; 17%) míra klinického dopadu 9/23 (PR + SD; 39%)! Porovnejte tato data s NULOVOU objektivní odpovědí a mírou klinického dopadu pouze 10%, které byly pozorovány, když byl PD-1 inhibitor použit u pacientů s MSS-KRK v monoterapii – pokud se tyto výsledky potvrdí ve větší studii, znamenalo by to veliký krok vpřed!

Mechanisticky podle abstraktu ukázaly sériové biopsie u pacientů léčených výše zmíněnou kombinací upregulaci PD-(L)1, infiltraci CDB-pozitivních T-lymfocytů a expresi MHC I komplexu. Co tyto vědecké řečičky znamenají? Znamenají, že jak se doufalo, kombinační terapie pravděpodobně pozitivně ovlivňuje imunitní systém….

Kromě potřeby potvrdit tyto výsledky ve větších studiích (které pravděpodobně začnou brzy!) samozřejmě zůstává nezodpovězena jedna velká otázka: jak „trvalá“ je odpověď na léčbu? Tedy – poté, co pacient na léčbu zareaguje, jak dlouho bude účinek trvat? Je to zásadní otázka, protože u některých typů nádorů mohou být inhibitory kontrolních uzlů imunitního systému účinné velice dlouho, zatímco u jiných… je účinek bohužel relativně krátkodobý…

Během prezentace 5. června mně budou zajímat zejména dvě velké části výsledků: 1.) Ukázala se účinnost také u non-KRAS mutantních nádorů? a 2.) Aktualizované informace týkající se délky trvání odpovědi na léčbu. Tyto dvě informace budou mít zásadní vliv na to, jak velký dopad bude mít tato studie a strategie experimentální léčby na komunitu pacientů s MSS-KRK až bude dostupná ve větších potvrzovacích studiích. Po prezentaci kompletních výsledků studie 5. června tento článek zaktualizuji.

Seznamu hostů na imunoterapeutickou party se rozšiřuje

Domnívám se, že dopad této studie ale o dost překračuje zmíněné výsledky. Přestože jsem otevřeně optimistický,  spousta lidí je nervózních, protože MSS-KRK může být pro i PD-1 kombinační terapii dost tvrdým oříškem a nemusí vést k významným klinickým výsledkům. Ale i kdyby definitivní statistika ukázala ve větších studiích nějaký posun, zdá se, že tato exploratorní studie vyvrací tyto obavy – a v tomto smyslu je podle mě tedy velmi důležitá. Zdá se, že u pacientů s MSS-KRK může pomocí správně zvolené kombinace PD-1 inhibitoru s MEK inhibitorem dojít k objektivní klinické odpovědi. Přesně tuhle informaci vědecký svět potřeboval a hledal. Jakmile je k dispozici potvrzená hypotéza a strategie bude „zbavena rizika“ – tak jak jsme to viděli u pacientů s MSI-high KRK minulý rok – vědecká stavidla se doufejme otevřou více a vznikne mnoho dalších klinických studií pro pacienty s MSS-KRK.

Přestože tento abstrakt uvádí zatím pouze předběžné výsledky velmi malé studie (je potřeba jejich potvrzení ve větších studiích!) – dveře k případné úspěšné imunoterapeutické intervence u pacientů s MSS-KRK se zase o kousek pootevřely a jsou nyní doufejme připravené na to se otevřít dokořán tak rychle, jak to věda dovolí.

Pomineme-li konkrétní data… jedná se o OBROVSKÝ dopad jedné malé studie typu abstrakt 3502 / NCT01988896. Poskytuje vědecké vysvětlení a návod… poskytuje vědeckou NADĚJI… těm, kteří ji nejvíc potřebují: nám, pacientům s MSS-KRK IV.stadia. I přes malý počet 23 pacientů má tato studie opravdu velkou sílu. Jsem nyní ještě více terminálně optimistický v tom, že díky přídatné imunitní kombinační terapii se v klinických studiích s MSS-KRK ukážou velké pokroky, a to vzhledem k časovým možnostem současných klinických studií snad ještě v tomto roce. Mluvím za sebe a za další když říkám, že my, pacienti s MSS-KRK jsme více než připraveni na to, že dorazíme na imunoterapeutickou party s inhibitory kontrolních uzlů!

Na vědu… na pokrok… na život!

Pushing New Doors Open

One Comment on “Zákulisí ASCO 2016: účinek inhibitorů kontrolních uzlů imunity u pacientů s MSS-kolorektálním karcinomem

  1. Pingback: Rozhovor s hlavní řešitelkou imunoterapeutické studie pro terapii kolorektálního karcinomu | Dobrodružství_terminálně_optimistického_života

Zanechat odpověď

Vyplňte detaily níže nebo klikněte na ikonu pro přihlášení:

Logo WordPress.com

Komentujete pomocí vašeho WordPress.com účtu. Odhlásit /  Změnit )

Google+ photo

Komentujete pomocí vašeho Google+ účtu. Odhlásit /  Změnit )

Twitter picture

Komentujete pomocí vašeho Twitter účtu. Odhlásit /  Změnit )

Facebook photo

Komentujete pomocí vašeho Facebook účtu. Odhlásit /  Změnit )

Připojování k %s

%d bloggers like this: