Tváře úspěšné imunoterapie kolorektálního karcinomu: vol. 1

Anglický originál publikoval  Tom Marsilje 14. října 2015 – prohlédněte si zde prosím celý jeho inspirativní blog!

Ve svém dnešním příspěvku bych chtěl rozšířit spektrum svého osobního blogu. Nedělám to pouze pro samotné rozšíření, ale protože v toto dnešní téma pevně věřím! Po troše úvodní vědy vám představím dva pacienty, kteří také onemocněli kolorektálním karcinomem (KRK) a v současné době jsou účastníky klinických studií. Chtěl bych tím ilustrovat první náznaky úspěšnosti jedné z imunoterapií, PD-1 inhibitorů, které jsou úspěšné u značné části pacientů s KRK s tzv. vysokou instabilitou mikrosatelitů (MSI-H), o které se zmíním později. Možná to budou první pacienti s pokročilým stupněm rakoviny, které poznáte – v mém současném životě jsem hrdiny jako jsou oni obklopen každý den. Domnívám se, že tento příspěvek může pozitivně ovlivnit jak čtenáře, kteří se stejně jako já potýkají s KRK, tak na mé kolegy vědce.  Pokud byste po přečtení tohoto článku souhlasili, prosím vás o sdílení s každým pacientem s kolorektálním karcinomem, kterého znáte.

V mém měsíčním sloupku The Currently Incurable Scientist (Dočasně nevyléčitelný vědec) jsem se ve včerejším příspěvku „Releasing the PD-1 Brakes in MSI-high CRC Patients“ pokusil stručně a jednoduše vysvětlit, proč by pacienti s KRK měli znát význam svého „Microsatellite (MSI) status“ (status mikrosatelitové instability) a byli pro tento parametr testováni. Chtěl bych zde vysvětlit, jak nesmírně důležitá je dle mého názoru pro každého pacienta s KRK znalost jejich mikrosatelitové instability. (pozn. v USA) provádí lékař z archivovaných vzorků tkáně odebraných při biopsii. Tento příspěvek ze zabývá tímto tématem do větší hloubky.

PD-1 dráha existuje z dobrých důvodů: ochraňuje tělo proti autoimunitním onemocněním tím, že „brzdí imunitní systém“.  Některé nádory jsou schopné tento systém obelstít a útoku imunity uniknout. PD-(L)1 inhibitory tedy „uvolňují brzdy, odbržďují imunitní systém“, čímž mu dovolují účinně napadnout  nádory u některých pacientů!

Ve stručnosti zopakuji zásadní poselství: podle prvních výsledků klinických studií se zdá, že MSI-statut se zdá být velmi dobrýmbiomarkerem“, s jehož pomocí lze předpovědět, kteří pacienti s KRK s největší pravděpodobností zareagují na jednu z nejaktuálnějších a nejzajímavějších imunoterapií (PD-(L)1 inhibitory), zejména jsou-li tyto léky používány jako monoterapie.

Předběžné výsledky klinických studií s PD-1 inhibitorem

Lék Keytruda (pembrolizumab) byl představen na ASCO-2015 a výsledky studie s tímto lékem byly publikovány v New England Journal of Medicine.  V této malé studii se u 9 z 10 hodnocených pacientů s KRK s vysokou nestabilitou mikrosatelitů ukázala kontrola nemoci (u 4 zmenšení nádoru o minimálně 30% a u 5 stabilita choroby po dobu nejméně 3 měsíců).  Přestože tyto výsledky byly získány na velmi malém vzorku pacientů, jsou příliš nápadné na to, abychom je ignorovali, pokud nebudou výsledky této malé studie vyvráceny dalšími klinickými daty.  Toto platí zejména pro pacienty s pokročilým stádiem nemoci (stadium IV), u nichž jde doslova o život a i když je to drsně napsané, životy mnoha pacientů si nemohou dovolit luxus, čekat na kompletní potvrzení výsledků.  Toto není názor lékaře (nejsem lékař!), ale dozajisté můj osobní názor pacienta s KRK IV. stupně.

ASCO-2015_Anti-PD1 in MSI-High CRC_Phase 2 Results

Dung Le et al.  ASCO-2015. Použito s povolením pro neziskové, nereklamní, vzdělávací účely.

Zdá se, že KRK pacienti s vysokou nestabilitou mikrosatelitů (Microsatellite Instable-high – MSI-high, “Mismatch-repair deficient”) s největší pravděpodobností dobře zareagují na inhibitor PD-1 dráhy. U pacientů s KRK se stabilními mikrosatelity (MSS “Mismatch-repair proficient”) je bohužel příznivá odpověď na tuto terapii mnohem méně pravděpodobný. Toto tvrzení se samozřejmě zakládá na datech z velice malých studií, která jsou v současné době k dispozici.

Z vědeckého hlediska dává toto pozorování smysl, protože tumory s vysokou nestabilitou mikrosatelitů mají vyšší počet mutací, kterými upoutají pozornost imunitního systému, zároveň již v okolí těchto tumorů bývá vyšší počet imunitních buněk. Toto spojení je ve světě imunoonkologie dokonalý pár!

Probíhají větší studie s PD-(L)-1 inibitory u KRK s vysokou nestabilitou mikrosatelitů a jejich  výsledky jsou s napjetím očekávány. Pokud se potvrdí výsledky výše zmíněné malé předběžné studie, bude to znamenat největší posun v léčbě u pacientů s KRK s vysokou nestabilitou mikrosatelitů za poslední dekády!

Pokud jste tedy pacient s KRK a zatím neznáte svůj MSI-status, doporučuji vám jako pacient s KRK vytisknout si výše zmíněný článek z New England Journal of Medicine a probrat testování mikrosatelitů se svým lékařem! Můžete se svým lékařem také mluvit o tom, že Americká Gastroenterologická Společnost doporučuje všem pacientům s KRK testování na Lynchův syndrom (zajímavý odkaz také v češtině), který se překrývá s testováním stability mikrosatelitů. Pacienti s dědičných Lynchovým syndromem (odkaz v češtině) plus asi 10 až 15% „sporadických“ pacientů s KRK má vysokou nestabilitu mikrosatelitů.

V současnosti probíhá mnoho klinických studií s PD-(L)1 inhibitorem, do kterých mohou být zařazeni pacienti s KRK s vysokou nestabilitou mikrosatelitů. Jedná se jak o studie, kde je PD-(L)1 inhibitor podáván samostatně, tak o studie, kde je součástí „koktejlů“ různých experimentálních terapií. Pokud máte KRK s vysokou nestabilitou mikrosatelitů,  můžete použít Cancer Research Institute’s Immunotherapy Trial Finder jako skvělý zdroj k hledání studií a mluvit o tom se svým lékařem.

Kromě zdůraznění svého vlastního pevného přesvědčení o významu toho, že znáte stav svých mikrosatelitů bych chtěl použít tento příspěvek k velmi výjimečnému účelu. Chtěl bych představit dva pacienty s KRK s vysokou nestabilitou mikrosatelitů, kteří jsou v současné době v klinických studiích s imunoterapií PD-(L)1 inhibitorem, abych ukázal tváře a příběhy lidí za těmito přelomovými studiemi. Doufám, že jejich příběhy budou pro nás pacienty inspirací. Doufám také, že číst o nich a vidět jejich příběhy inspiruje moje kolegy vědce, kteří pracují na nové generaci nádorových imunoterapií.  Protože patřím do obou táborů, je cílem tohoto blogu tyto dvě části „světa rakoviny“ skloubit, aby inspirovaly jedna druhou!

Velmi důležité upozornění

Než začnu s představováním pacientů, musím zmínit, že inhibitory PD-1 dráhy nemají 100% účinnost ani u pacientů s KRK s vysokou nestabilitou mikrosatelitů a mohou mít významnou toxicitu. Takže přestože Letě a Stephenovi se daří zatím na této terapii skvěle ve smyslu účinnosti i bezpečností – nemáme záruku, že jejich zkušenost bude stejná jako u jiných pacientů. To je jednoduše povaha medicíny (a zejména experimentální medicíny!) – u každého pacienta bude účinnost a toxicita trochu jiná. Mějte toto na paměti – tady jsou jejich inspirativní osobní příběhy….

Leta Withers – průkopnice KRK imunoterapie

Leta byla šťastnou manželkou a maminkou 3 kluků ve věku 9, 13 a 16 let když se u ní poprvé objevily symptomy rakoviny tlustého střeva ve věku pouhých 46 let. Jako se to u pacientů mladších než 50 let často stává, její symptomy byly chybně připisovány jiným příčinám dokud nevyžadovala kolonoskopické vyšetření. Byla varována, že v jejím věku jej pojišťovna pravděpodobně neproplatí – ale Leta na tom trvala, protože dva z jejích přítel onemocněli kolorektálním KRK  před 45. rokem života. Leta jen tak nevycouvá když vidí možnost, které musí využít.

Lékaři našli nádor velikosti vejce v pravé části jejího tlustého střeva. 11 z 23 lymfatických uzlin byly nádorem infiltrované, takže nádor byl klasifikován jako stádium 3C. Po 4 měsících náročné cytotoxické XELOX/CAPOX chemoterapie nebyly na jejích snímcích známky nádoru. Bohužel pouze o 3 měsíce později byly nalezeny metastázy v plicích, lymfatických uzlinách hrudníku, ovariu a na peritoneu. Byla tedy diagnostikována jako pacient s inoperabilním IV. stadiem – jak to upřednostňuju nazývat já, byla tehdy prohlášena za momentálně nevyléčitelnou….

Leta byla vyděšená. Věděla, jaká je prognóza inoperabilního KRK IV. stadia. Letěla to MD Anderson centra pro druhý názor. Tam poprvé slyšela o vysoké nestabilitě mikrosatelitů a dobré odpovědi na léčbu, která byla pozorována ve studiích s PD-(L)1 inhibitory. Leta je ve skupině 10-15% pacientů se sporadickým KRK, kteří mají vysokou nestabilitu mikrosatelitů.

Když si pročítala o klinické studii, která jí byla nabídnuta a kombinovala dva typy imunoterapie s inhibitory checkpointů: PD-1 inhibitor Opdivo (nivolumab) a CTLA-4 inhibitor Yervoy (ipilimumab), Leta začala dostávat standartní cytotoxickou léčbu druhé linie pro KRK FOLFIRI a Avastin (bevacizumab). Její nádory na léčbu zareagovaly, ale Leta měla spoustu špatných dnů. Léčba byla pro ní velice náročná.

Když si uvědomovala svoji tehdejší kvalitu života a přečetla si mnoho informací o imunoterapii s inhibitory kontrolních bodů imunitní reakce u pacientů s vysokou nestabilitou mikrosatelitů, rozhodla se Leta místo standartní terapie pro klinickou studii. Počet míst ve studii byl omezený, takže musela v příštích měsících mnohokrát volat. Konečně jí nabídli účast ve studii– musela se ale rozhodnout bezodkladně, jestli účast přijmout, nebo pokračovat ve standartní chemoterapii. Rozhodla se pro studii.

Leta podepsala potřebné formuláře a začala s terapií během dnů. Řečeno jejími vlastními slovy: „Nebylo to vůbec jako chemoterapie a já jsem vydržela. Opustila jsem chemoterapii a cítila jsem se úžasně. Žádná nevolnost, žádná bolest, žádná únava! Měla jsem hlad a cítila se znovu jako dřív. Po první terapii jsem měla víno a sýr a šla jsem nakupovat! Jen o trochu jiné než dřívější chemoterapie.“ Jediný nežádoucí účinek, který přetrval byly její zvýšené jaterní enzymy. Leta měla zatím 3 snímky – všechny ukázaly změnšení nebo stabilitu jejích lézí.

Uzavíráme její příběh jejími vlastními slovy: „Nesmírně si této terapie cením pro stabilitu nemoci, kterou ukazují snímky a hlavně pro skvělou kvalitu života, kterou mi vrátila. Cítím se jako dřív. Není mi špatně, nemám už špatné dny. Mít vysokou nestabilitu mikrosatelitů a moci se účastnit této studie bylo pro mě jako vytáhnout si šťastnou kartu.

Na obrázcích níže jsou 1.) Leta si čte informační materiály ke studii a 2.) Leta se cítí skvěle po zařazení do studie. Video, na kterém je rozhovor s Letou můžete shlédnout zde.

2015-10_Leta Withers_3 2015-10_Leta Withers_2

Stephen Estrada – průkopník KRK imunoterapie

U Stephena byl diagnostikován KRK IV: stupně ve velmi mladém věku 28 let. Byl čerstvý absolvent vysoké školy a těšil se, že začne pracovat. Život byl skvělý, dokud jeho gastrointestinální příznaky nebyly závažné natolik, že je už nemohl ignorovat. Vzhledem k jeho věku nebyla jeho příznakům věnována dostatečná pozornost dokonce ani při dvou návštěvách na pohotovosti. Naštěstí bral jeho praktický lékař tyto Stephenovy obavy vážně a tak byl nalezen v jeho tlustém střevě nádor. V době diagnózy již metastazoval do mezenteria.

Stephen podstoupil operaci, po které následovalo 6 měsíců náročné FOLFOX chemoterapie. Chemoterapie byla dost tvrdá – jeho váha se propadla až k asi 50 kilogramům a pro každého, kdo ho viděl vypadal Stephen jednoznačně velice nemocně. Pokus o radioablační odstranění zbytku nádoru selhal. Před jeho 30. narozeninami byl Stephenův nádor diagnostikován jako neoperabilní, stadium IV. V té chvíli byl prohlášen za momentálně nevyléčitelného.

Stephen si zvolil pro další péči University of Colorado Cancer Center. Jak tomu často u pacientů diagnostikovaných v takto mladém věku bývá, genetické testování odhalilo, že Stephen trpí Lynchovým syndromem – a má také vysokou nestabilitu mikrosatelitů. Jeho nový onkolog znal dobré předběžné výsledky klinických studií s inhibitory PD-1 dráhy u pacientů s KRK a vysokou nestabilitou mikrosatelitů. Na základě doporučení svého nového lékaře se Stephen účastnil klinické studie fáze 1 s PD-L1 inhibitorem MPDL3280a (atezolizumab) + Avastin (bevacizumab).

Vlastními slovy Stephena: „Když jsem dostal první infúzi, dostavily se velké bolesti zad, které trvaly asi dva dny… když ale bolesti ustoupily, uvědomil jsem si, že všechna bolest spojená s nádorem ustoupila také. Po druhé infúzi jsem skončil na 5 dní v nemocnici s horečkou. Zvláštní bylo, že mi vůbec nebylo špatně – pouze horko. Byla provedena celá řada testů, aby se našla infekce. Nic se ale nezjistilo a horečka byla připsána MPDL3280a, který stimuloval můj imunitní systém a ten rozpoznal nádor.“

Stephen měl během studie již 3 snímky – po prvním zmenšení jeho nádoru ukázaly 2 následující snímky stabilní průběh. Uzavřeme jeho vlastními slovy: „Kromě toho, že je moje onemocnění pod kontrolou je na tom nejlepší… že se cítím výborně. Přibral jsem kolem 20 kg, jsem schopný chodit 5x/týden do posilovny a v současné době se vracím zpátky do práce. Bez této léčby bych byl hubený, nemocný a možná už bych nebyl naživu.“

Obrázky níže ukazují: 1.) Stephena během chemoterapie ve srovnání s PD-L1 imunoterapií a 2.) Stephena žijícího naplno se skupinou přátel během nedávné akce na podporu pacientů s KRK.

Stephen Estrada_3 Stephen Estrada_2

Chtěl bych poděkovat Letě a Stephenovi za to, že mi dovolili tyto příběhy sdílet! Myslím si, že účastníci klinických studií jsou nesmírně stateční hrdinové. Nesmírně stateční, protože poskytují jejich těla terapii, u které není zcela známá její bezpečnost a účinnost. Hrdinové, protože výsledky získané pomocí jejich těla (ať pozitivní či negativní) pomáhají nasměrovat léčbu pro všechny další a současné KRK pacienty!

Leta & Stephen_anti-PD1 Buddies

Myslím, že Letin i Stephenův příběh ilustrují jak naději tak potenciál posunu v terapii nádorů směrem k imunoterapiím, které nyní hýbou onkologií. Jako pro vědce – a pacienta s rakovinou IV. stadia – je pro mě skutečně úžasné toto pozorovat. Bohužel zbývá udělat ještě spousta práce. Dokonce i u nádorů s nejlepší reaktivitou na imunoterapii (např. melanom) mnoho pacientů na léčbu neodpovídá. Přestože u některých pacientů je odpověď na léčbu velice dlouhodobá, u většiny tomu tak není. Jsou také typy nádorů (např. KRK se stabilními mikrosatelity – typ KRK, kterým trpím já), u kterých zatím podle výsledků, které máme nyní k dispozici, imunoterapie nefunguje dobře. Kvůli všem těmto důvodům probíhají vědecké pokusy nesmírně rychlým tempem, aby zvýšily míru odezvy, tzv. response rate (tzn. počet pacientů, u kterých léčba zabere) a prodloužily trvání odpovědi na léčbu (s cílem, aby odpověď trvala „napořád“, tzn. vyléčení!).

Věda je stále plná překvapení – jak špatných tak dobrých – to už je povaha věcí zkoušených poprvé. Jediné, co vím stoprocentně je, že jak počet pacientů, u kterých léčba zabere, tak délka trvání odpovědi na léčbu se bude zvyšovat – jediné neznámé jsou přesná „kdy“ a „jak“.

Ještě jednou vybízím všechny pacienty s KRK, aby se svými lékaři mluvili o testování stability mikrosatelitů. To, co vidíme právě teď na příkladu Lety a Stephena je pouze špička ledovce. Upřímně věřím, že bude úžasné sledovat budoucnost imunoterapie nádorů. Fasten your seatbelts…..

Zanechat odpověď

Vyplňte detaily níže nebo klikněte na ikonu pro přihlášení:

Logo WordPress.com

Komentujete pomocí vašeho WordPress.com účtu. Odhlásit /  Změnit )

Google+ photo

Komentujete pomocí vašeho Google+ účtu. Odhlásit /  Změnit )

Twitter picture

Komentujete pomocí vašeho Twitter účtu. Odhlásit /  Změnit )

Facebook photo

Komentujete pomocí vašeho Facebook účtu. Odhlásit /  Změnit )

Připojování k %s

%d bloggers like this: