Co je vůbec anti-EGFR terapie? (s improvizací na konci článku)

 

Měl jsem (relativně J) klidný týden, takže bych chtěl využít příležitosti a napsat další článek typu “častá otázka zodpovězena”, ve kterém se budu snažit jednoduchým jazykem vysvětlit princip nové léčby, kterou jsem nedávno začal být léčen pro kolorektální karcinom (jde o jednu z terapeutických protilátek anti-EGFR, která se  nazývá cetuximab, český článek např. zde). Zjistil jsem, že mezi mými “spolupacienty” i veřejností existuje skutečný zájem o porozumění tomu, proč jsou konkrétní léku užívány pro léčbu rakoviny, jakým způsobem účinkují a jaké je tyto léky užívat z pohledu pacienta. Myslím si, že každý má právo na to vědět, co léky “dělají s jeho tělem” a že věda, která se “skrývá” za těmito léky (zvláště za těmi moderními) je často fascinující! Přesně tohle bylo mým cílem – na začátku během osobních rozhovorů s dalšími pacienty, a nyní prostřednictvím tohoto blogu. Mezi přehlcením detaily a přílišným zjednodušováním je samozřejmě křehká hranice, budu se proto snažit být opatrný a zachovat rovnováhu!

Kromě vysvětlení své současné terapie se budu ve druhé půlce tohoto článku věnovat “těžké improvizaci”, ke které došlo poté, co se mi před několika týdny nepodařilo dostat do klinické studie (resp. do spousty klinických studií). Abych parafrazoval Williama Congreve (1697), “hell hath no fury like an oncology scientist excluded from clinical trials!” J Čtenáři z řad vědců, kteří již ví, jak anti-EGFR terapie funguje (nebo ti, kteří nemají náladu na lekci vědy) mohou přeskočit následující cast a přečíst si druhou půlku článku.

OK – vím, že jste nedávno začali novou terapii…. jak to formulovat opatrně… jste zářivě rudí a mate víc akné než třída plná patnáctiletých puberťáků – co to k sakru berete a proč?

Stručně řečeno: nedávno jsem začal dostávat každotýdenní infúze terapeutické protilátky cetuximab, která je zacílená proti receptorům pro epidermální růstový faktor (EGFR).

OK –  to byla spousta slov, které nezněly moc česky. Začněme nejpalčivější otázkou: co se k sakru děje s vaší kůží?

Receptory pro EGF se vyskytují nejen ve vašem nádoru, ale v celém těle, zejména pak v kůži. Některé studie naznačují, že vyrážka, která se objeví během anti-EGFR terapie je vlastně dobré znamení, protože vyrážka = vyšší šance, že protilátka působí úspěšně i proti nádorovým buňkám (ale jako v případě každého pravidla existují i u tohoto pravidla výjimky v obou směrech). Bylo to poprvé, co jsem si (osamotě J) zatleskal, když se akné objevilo! Jupíííííí! Jen ať se léčba opře do nádorových buněk! Má kůže vypadá ve skutečnosti hůř, než jak ji cítím já – cítím ji jako lehce svědivou spálenou kůži – žádný velký problém. Jiné nežádoucí účinky této terapie, např. nevolnost atd. jsem nezaznamenal.

OK – žádná nevolnost? Počkat – není anti-EGFR součást chemoterapie?

Ne, nejedná se o typickou chemoterapii. Jde o typ moderní protinádorové terapie, která se nazývá “cílená terapie”.  V tomto případě je zaměřena pouze na buňky, které mají receptor pro EGF (tedy zejména nádorové buňky a buňky kůže) a rozsah odpovědi na léčbu je závislý na tom, v jakém množství se tento receptor na buňkách nádoru nachází a/nebo jak je typ nádorové buňky závislý na signalizaci pomocí EGF receptoru (EGFR). Skutečnost, že buňky mnoha kolorektálních karcinomů jsou dost závislé na EGFR signalizaci, umožňuje využití pěkného “terapeuticko-toxického okna” a zaútočit na nádor v dostatečné dávce – aniž by došlo k neselektivnímu toxickému působení na mnoho dalších částí těla (na rozdíl od tradiční chemoterapie!). Toto větší terapeuticko-toxické okno je důvodem, proč tato terapie nemá typické nežádoucí účinky chemoterapie jako je nevolnost atd. Kůže je výjimkou (obsahuje mnoho EGFR), a proto máte vyrážku. Protilátka cetuximab, se váže výhradně na EGFR a má proto málo nežádoucích účinků. O selektivitě protilátek se většině malých molekul (tzn. většině dalších léků, které užíváte) může jen zdát – vyžadují ale intravenózní podání, takže pacienti musí docházet na infúze do nemocnice.

OK – rozumím teď tomu, proč má tahle terapie jiné nežádoucí účinky než tradiční chemoterapie, ale zajímalo by mě, jak tedy zabíjí nádorové buňky?

Ahhhhh, ta otázka spadá do kategorie “jednoduché otázky mají někdy překvapivě komplexní odpovědi”. Vysvětlím vám zde tři hlavní mechanismy, kterými anti-EGFR terapeutické protilátky působí proti nádorům – budu se snažit o rovnováhu mezi tím, abyste se neztratili v komplikovaných detailech (tyto detail jsou opravdu DOST komplikované), ale abyste zároveň měli představu o tom, jak terapie funguje. Skutečnost je ale natolik složitá, že tyto tři hlavní mechanismy, kterými cetuximab působí proti nádorům nepostihují vše, co se během útoku na nádorové buňky děje!

1.) Hlavní mechanismus účinku #1: blokáda kaskády přenosu signálu cestou EGFR.

Jak jste již uhodli a jak napovídá název “epidermální růstový faktor”, jedná se o receptor, který po aktivaci vede k růstu buněk. Ve zdravém těle je to dobrá (a nezbytná) věc. V případě rakoviny je tento mechanismus bohužel narušený a nejen, že pomáhá růstu nádorových buněk, podílí se ale také na invazi nádoru do dalších tkání (“metastazování”), na abnormálním růstu krevních cév, které nádor živí (“angiogeneze”) a na zablokování “sebevraždy” nádorových buněk (“apoptóza”), ke které dochází za normálních okolností, pokud se buňky nechovají dobře. Protože růst mnoha kolorektálních karcinomů je velice závislých na narušené EGFR signalizaci, zablokování EGFR může zastavit jejich růst a v některých případech vede dokonce k jejich zmenšení. Cetuximab se váže na EGFR a tím fyzicky zabraňuje epidermálnímu růstovému faktoru EGF, aby se na svůj receptor navázal. Tím blokuje aktivaci signalizační kaskády. I kdyby toto byl jediný protinádorový mechanismus účinku, bylo by to skvělé, ale počkejte….. a vítejte v imunitním systému.

2.) Hlavní mechanismus účinku #2: destrukce imunitními buňkami cestou “cytotoxicity závislé na protilátkách (ADCC):

Velkou součástí imunitního systému je “adaptivní imunitní systém” – jde o číst imunitního systému, který mino jiné využívá protilátek k rozpoznání a vyvázání různých nebezpečných věcí v našem těle, čímž je označkuje a speciální imunitní buňky je poté zničí. Příkladem je očkování, které vede ke tvorbě protilátek proti bakteriím a virům a pokud se později tyto mikroorganismy objeví “v reálu”, dovolí tělu rychle je rozpoznat a zničit. Terapeutické protilátky využívají tento mechanismus pro dobrou věc – poté, co se protilátka proti EGFR naváže na nádorovou buňku, která exprimuje EGFR, protilátka působí jako znamení pro imunitní system, který zpozorní. Imunitní buňky přispěchají na pomoc a zahubí nádorovou buňku, která byla označena jako nebezpečná tím, že na sobě měla navázanou protilátku.

3.) Hlavní mechanismus účinku #3: Destrukce imunitními buňkami cestou “cytotoxicity založené na aktivaci komplementu (CDC)

Druhou velkou součástí imunitního systému je “vrozený imunitní systém” – jde o starší část našeho imunitního systému, který nemá paměť a nepoužívá vysoce specifické protilátky. Případné nebezpečí rozpoznává méně specifickým způsobem. Jednou z částí vrozeného imunitního systému je “komplementový systém”. Tento systém pomáhá aktivovat nespecifické imunitní buňky tak, aby napadly struktury označené jako “případné nebezpečí”. Navázání cetuximabu na nádorové buňky vede k aktivaci komplementu, která ničí nádorové buňky cestou CDC. Ale…. CDC útok proti nádorovým buňkám není aktivován stoprocentně (viz. níže).

Tyto tři mechanismy pokrývají hlavní cesty, kterými cetuximab působí protinádorově, ale jak jsem již zmínil, celkový počet mechanismů účinku je vyšší a velice komplexní a zahrnuje mnohem víc součástí!

2015-03-21_What the Heck is anti-EGFR Therapy_Mad Scientist

Přidejte naštvaného (ok, možná bláznivého) vědce

Jeden z problémů výše zmíněného mechanismu toxicity založené na aktivaci na komplementu je, že imunitní systém není plně “zvyklý” být úspěšně aktivován signály, které vyvolá vazba cetuximabu na nádorová buňka – CDC tedy není aktivován na maximum svých schopností. Jinými slovy bychom od efektivnější CDC očekávali významně lepší schopnost zabíjet nádorové buňky. Tento problém stál mimo jiné za vznikem vědecké studie zabývající se tím, zda by užívání purifikovaných beta-glukanů (které jsou přítomné v mnoha potravinách, např. v houbách, ječmeni, kvasnicích) mohlo pomoci ovlivnit buňky imunitního systému tak, aby rozvinuly plnou protinádorovou CDC aktivitu.

Přestože beta-glukany byly po staletí používány v řadě kultur jako tradiční protinádorová medicína (zejména ve formě asijských hub), jejich významná synergie s protiádorovými terapeutickými protilátkami byla prokázána v preklinických modelech nádorů teprve nedávno. Tyto objevy vedly k řadě dalších experimentálních klinických studií u lidí – a to nepočítáme aktivní používání ve spoustě zemí, včetně Japonska, kde jsou beta-glukany farmaceuticky schválené. Přestože se jedná o pouhou domněnku, zajímalo by mě, zda anekdotické zprávy o protinádorových účincích beta-glukanů, které se objevovaly po mnoho let, byly pozorovány u pacientů, kteří mohli mít přirozené protilátky proti nádorům, které nebyly dostatečně efektivně využity, dokud si “nevypomohly” cytotoxicitou založenou na aktivaci komplementu podpořenou tím, že konzumovali beta-glukany. Je to pouhá domněnka, ale účinnost byla pozorována v předběžných klinických studiích, ve kterých byly beta-glukany podávány společně s terapeutickými protilátkami jako je cetuximab i ve zmíněných preklinických studiích.

Právě z těchto důvodů jsem se před několika týdny snažil dostat do klinické studie, ve které byly purifikované 1,3-beta-glukany podávány (intravenózně) spolu s cetuximabem. Protože jsem se zaměřoval na terapeutické možnosti s nízkou toxicitou, cetuximab byl jasným kandidátem. Když jsem viděl preklinická data týkající se synergistického působení 1, 3-beta-glukanu a cetuximabu i výsledky předběžných klinických studií a vzhledem k nízké toxicitě, bylo pro mě dobře představitelné, že se této studie budu účastnit.

Jak si ale pamatujete, nemohl jsem se studie (resp. mnoha klinických studií) účastnit vzhledem k mému melanomu. Do našeho příběhu proto vstupuje velice naštvaný (ok, možná bláznivý) vědec.

 

2015-03-21_What the Heck is anti-EGFR Therapy_Audible Play

Čas pro těžkou improvizaci (pro anglicky mluvící a znalce amerického fotbalu: Time to call an audible play)

Rád bych předznamenal, že nikomu dalšímu nedoporučuji, aby to zkoušel – nejsem lékař a následující věc jsem udělal na základě rozhodnutí, které se týkalo mého vlastního těla a mé neprověřené vědecké domněnky. Kromě toho jsem svému lékaři řekl, co dělám, protože pravidlo číslo 1 by dokonce i pro Bláznivého Vědce mělo znít: “Primum non nocere – především neuškodit”, což je součást mnohem delší Hippokratovy přísahy.

Když jsem se nedostal do studie, už jsem znal data o používání beta-glukanů po několik století i současné používání v léčitelství. Jak jsem zmínil, existují anekdotické zmínky o protinádorovém působení beta-glukanů, chybí však důkazy z randomizovaných klinických studií (studie, do které jsem se nedostal, je nyní bohudík v plném proudu!). Vzhledem k indiciím z publikovaných preklinických studií se domnívám, že protinádorová aktivita betaglukanů pravděpodobně vyžaduje jejich užívání zároveň s protinádorovou terapeutickou protilátkou jakou je např. cetuximab. Zajímalo mě, zda by u anekdotických zmínek o protinádorovém účinku beta-glukanů nemohlo dojít k problému “pouhý anekdotický šum”, protože pokoušet se o monitorování efektivity beta-glukanů nebylo srovnávané s populací pacientů, kteří zároveň užívali nějakou protinádorovou protilátku (např. cetuximab). Ještě jednou opakuji, že klinický studie, která tuto hypotézu zkoumá – a do které jsem se bohužel nedostal- naštěstí právě probíhá a já doslova nemám čas čekat na její výsledky….

Kolečka v naštvaném (ok, možná bláznivém) vědeckém mozku se roztáčí.

Jsou kapsle s 1,3-beta-glukany komerčně dostupné? Ano – check.

Jsou kapsle s 1,3-beta-glukany bezpečné?  Ano – check. (Hippocrates si oddechl).

Jedna ze zbývajících velkých vědeckých otázek zněla: ve výše zmíněné klinické studii byly beta-glukany podávány intravenózně. Je mezi perorálním užíváním kapslí s beta-glukany a beta-glukany, které jsou podávané intravenózně velký rozdíl? U mnoha léků se jedná o obrovský rozdíl. V případě beta-glukanů: ne (minimálně u hlodavců). V několika vědeckých publikacích bylo prokázáno, že perorálně užívané beta-glukany se chovají ve smyslu imunitních účinků a protinádorového působení velice podobně (pokud jsou podány současně s jednou z protinádorových protilátek jakou je např. cetuximab). Potencionální problem je, že lidé ≠ hlodavci, takže existuje stále možnost rozdílu mezi druhy. Minimálně to ale vypadá, že existuje smysluplná možnost toho, že kapsle s beta-glukanem by mohly mít u lidí podobné efekty jako beta-glukany podávané intravenózně.

Poté, co jsem viděl, že beta-glukanová hypotéza je hodnověrná, rizika toxicity velmi malá, a že perorální a intravenózní podání jsou ve smyslu aktivace imunitního systému a protinádorového účinku ekvivalentní (a po mém neúspěšném pokusu dostat se do klinické studie!) – jsem se jako velice naštvaný (ok, možná bláznivý) vědec rozhodl ukázat příslovečný obří prostředníček mému nepřijetí do studie a nyní užívám 1,3-beta-glukanové kapsle dohromady s cetuximabem v rámci jednosubjektové (n = 1), “osobně řízené klinické studie” (a ano, jím taky dost hub J).

Protože jde o n = 1 studii, nikdy se nedozvím, zda beta-glukany, které jsem užíval pomohly, poškodily mě, nebo jestli nezpůsobily absolutně nic. Pokud to zní, jako že používám své tělo k vědeckému experimentu….jo, používám…. Jsem ale vědec a tohle je nejpodstatnější vědecký projekt mého života…

Účelem tohoto příběhu je vykreslit divoký a jedinečný svět pacienta s rakovinou IV. stadia. Dokud s vámi bude Hippokrates spokojený (neuškodit!), budete informovat svého lékaře a dokud existuje vědecky hodnověrná možnost, že děláte něco, co může pomoci, dělejte to. Nemáte co ztratit a hypotetický zisk je nejvyšší ze všech. Život.

Ach ano – dalším ponaučením tohohle příběhu: hell hath no fury like an oncology scientist excluded from clinical trials 🙂 

 

Zanechat odpověď

Vyplňte detaily níže nebo klikněte na ikonu pro přihlášení:

Logo WordPress.com

Komentujete pomocí vašeho WordPress.com účtu. Odhlásit /  Změnit )

Google+ photo

Komentujete pomocí vašeho Google+ účtu. Odhlásit /  Změnit )

Twitter picture

Komentujete pomocí vašeho Twitter účtu. Odhlásit /  Změnit )

Facebook photo

Komentujete pomocí vašeho Facebook účtu. Odhlásit /  Změnit )

Připojování k %s

%d bloggers like this: